友諒逃往武昌，明皇攻克江西和湖北東南部。
正在這時，中原紅巾軍發生分裂，力量削弱。至正二十三年二月，張士誠乘人之危，派部將呂珍進攻安豐，劉福通向明皇求救。待到明皇率軍趕到安豐時，劉福通已被呂珍殺死，明皇只救出小明王韓林兒，把他安排在滁州居住。
明皇率主力營救小明王時，陳友諒認為反攻時機已到，於是率兵進攻洪都（今江西南昌）。
明皇的侄子朱文正率領將士堅守八十五天。至正二十三年（公元1363年）七月，明皇統兵二十萬，進發洪都，陳友諒獲悉後，撤出圍軍，迎戰朱元璋，雙方在鄱陽湖展開決戰。
鄱陽湖水戰，從八月二十九日開始，至十月三日結束，進行了三十六天。明皇的軍隊充分發揮小船靈活的長處，火攻**，最終取勝，陳友諒被亂箭射死。
1364年元旦，明皇稱吳王，建百官司屬，仍以龍鳳紀年，以“皇帝聖旨，吳王令旨”的名義釋出命令。因1363年張士誠早已自立為吳王，故歷史上稱張士誠為東吳，明皇為西吳。
至正二十四年三月，明皇再次到武昌督兵攻城，陳理最終出城投降。在吞併了陳友諒後，明皇的下一個目標就是張士誠。
張士誠是泰州人，早年販賣私鹽為業。元末發動鹽徒起義，於1354年在高郵稱誠王，建國號為周，建元天。1356年，建都平江（今蘇州）。消滅陳友諒父子後，明皇於至正二十五年十月進攻張士誠，一舉攻下通州、興化、鹽城、泰州、高郵、淮安、徐州、宿州、安豐諸州縣，將東吳的勢力趕出江北地區。
至正二十六年五月，明皇發表檄文聲討張士誠。檄文列舉了張士誠八大罪狀，除了第四款和第八款與西吳有關外，其餘的全都是指責張士誠背叛元朝。不看開頭和結尾，非常容易使人誤以為是元朝的討伐令。這表明明皇已經以順承天命的王自居，準備繼承王朝的正統。
明皇的軍隊攻勢迅猛，至正二十六年十一月，杭州、湖州先後投降，平江成為孤城。於是明皇以重兵包圍平江，發動平江戰役。
在圍城的同時，明皇派廖永忠去滁州接小明王韓林兒到應天來，但在瓜州渡江時悄悄將船底鑿漏，小明王沉於江底。接著，明皇宣佈不再以龍鳳紀年，稱1367年為吳元年。平江戰役開始時，明皇築牆圍城，並造有三層的木塔樓，高過城牆，以弓弩、火銃向城**擊，還設襄陽炮日夜轟擊。城內一片恐慌，張士誠幾次突圍都以失敗告終。張士誠反覆無常，貪圖享受，對部下也十分放縱。平江被圍困的最後一天，張士誠弟弟張士信在城頭督戰，仍不忘享樂，坐在銀椅上飲酒，左右侍奉的人遞桃子給他，結果桃子還沒到口，恰好一炮打來，腦袋被打得粉碎。明皇曾多次派人勸降，都被張士誠拒絕。張士誠死守平江，糧盡後，便以老鼠、枯草為食；箭盡了，便以屋瓦為彈。直至正二十七年（公元1367年）九月初八，明皇率軍攻入平江城，張士誠則展開巷戰相抵抗。最後，張士誠被俘，解往應天。明皇問話，他不搭理；李善長問他，他則破口謾罵。無奈，明皇只得命手下衛士以亂棍打死張士誠。當時張士誠47歲，東吳滅亡。
明朝建立伊始，中華大地經過近二十年戰亂的破壞，一片凋敝。對此情形，明皇實行了發展生產，與民休息的政策。1368年，明皇稱帝不久，外地州縣官來朝見，明皇對他們說：“天下初定，老百姓財力睏乏，像剛會飛的鳥，不可拔它的羽毛；如同新栽的樹，不可動搖它的根。現在重要的是休養生息”。
1370年，明皇接受大臣建議，鼓勵開墾荒地，並下令：北方郡縣荒蕪田地，不限畝數，全部免三年租稅。他還採取強制手段，把人多地少地區的農民遷往地廣人稀的地區；對於墾荒者，由政府供給耕牛、農具和種子；