並與之探討馬克思主義等問題。8月初與易禮容等在長沙發起成立文化書社，傳播馬克思主義和新文化。11月，同何叔衡等組織長沙共產主義小組。12月1日，致信給蔡和森、蕭子升和其他在法會友。這一年冬天，在長沙市望麓園附近的船山書院內，19歲的楊開慧和27歲的毛澤東舉行了簡樸的婚禮，僅花了6元大洋請至親好友吃了一頓飯。1930年楊開慧犧牲。這段十年的婚姻是毛澤東一生中最珍重的婚姻。
1921年1月1日至3日，同何叔衡、彭璜、周世釗、熊瑾玎等十餘人在長沙潮宗街文化書社召開新民學會會員新年大會。在會上提出新民學會應以“改造中國與世界”為共同目的，贊成用“俄式”方法改造中國。7月23日至8月初，同何叔衡作為長沙共產主義小組的代表出席在上海召開的中國共產黨第一次全國代表大會。8月，回長沙，任中國勞動組合書記部湖南分部主任。與何叔衡創辦湖南自修大學。10月10日，建立中共湖南支部，毛澤東任書記。
1922年5月，中共湘區執行委員會成立，任書記。9月至12月，組織領導粵漢鐵路工人、安源路礦工人、長沙泥木工人等一系列罷工運動，推動湖南工人運動迅速走向高潮。10月毛澤東的大兒子毛岸英（遠新）出生。
1923年4月，離開長沙到達上海，在中共中央工作。6月，在廣州出席中國共產黨第三次全國代表大會，被選為中央執行委員、中央局委員、並擔任中央局秘書。9月16日，遵照中共中央的決定並受國民黨本部總務部副部長林伯渠的委託，回到長沙，籌建湖南國民黨組織。而立之年的毛澤東已經初露鋒芒。這一年次子毛岸青（遠義）出生。
1924年1月，在廣州出席中國國民黨第一次全國代表大會，被選為候補中央執行委員。2月，到上海，任國民黨上海執行部委員、組織部秘書等職。12月，回湖南養病。
1925年2月，回到韶山，一面養病，一面開展農民運動。9月，到廣州，參加國民黨第二次全國代表大會籌備工作。10月，任國民黨中央宣傳部代理部長。12月1日，發表《中國社會各階級的分析》一文。
1926年1月，出席中國國民黨第二次全國代表大會，繼續當選候補中央執行委員。11月，到上海任中共中央農民運動委員會書記。不久到武漢，創辦國民黨中央農民運動講習所。12月，在長沙出席湖南全省第一次工人代表大會和第一次農民代表大會。
1927年1月4日至2月5日，在湖南考察湘潭、湘鄉、衡山、醴陵、長沙五縣農民運動。3月，發表《湖南農民運動考察報告》；在武漢出席國民黨二屆三中全會。4月12日，蔣介石在上海發動*****。4月毛澤東的三子毛岸龍出生，後來在1931年因急性痢疾而死，年僅4歲。4月27日至5月10日，出席中國共產黨第五次全國代表大會，被選為候補中央執行委員。會議批評了陳獨秀的右傾錯誤。7月15日，汪精衛在武漢發動***政變，寧漢合流，大**失敗。8月1日，南昌**爆發。同宋慶齡等二十二名國民黨中央委員聯名發表《中央委員宣言》，譴責蔣介石、汪精衛背叛國民**。8月7日，出席中共中央在漢口召開的緊急會議，提出槍桿子裡面出政權的思想，被選為臨時中央政治局候補委員。會後到湖南領導湘贛邊界秋收**。9月9日，湘贛邊界秋收**爆發。在去江西銅鼓蕭家祠第三團團部途經瀏陽張家坊時，被團防局的清鄉隊抓住，押送途中機智脫險。9月，秋收**受挫後，率**部隊向羅霄�