三團團部途經瀏陽張家坊時，被團防局的清鄉隊抓住，押送途中機智脫險。9月，秋收**受挫後，率**部隊向羅霄山脈中段進軍。10月，到達江西寧岡縣茅坪，開始建立井岡山**根據地。11月，遭到中共臨時中央政治局錯誤指責，被撤銷政治局候補委員職務。
1928年4月，率部在江西寧岡縣礱市同朱德、陳毅率領的南昌**軍餘部和湘南**農軍會師。5月，擔任兩支部隊合編成的工農**軍（後改稱中國紅軍）第四軍黨代表、軍委書記。7月，在中國共產黨第六次全國代表大會上被選為中央委員。10月，為中共湘贛邊界第二次代表大會起草決議案，提出“工農武裝割據”的思想。11月25日，代表中共紅四軍前委給中央寫報告，總結井岡山工農武裝割據的經驗。12月，主持制定井岡山《土地法》。此時毛澤東才35歲。
毛澤東與賀子珍的婚姻，就像賀子珍俠骨柔腸的性格一樣，成功與失敗一樣轟轟烈烈。毛澤東1928年6月下旬率隊伍打下了江西永新，認識了賀子珍，很快結為伴侶。當年賀子珍19歲，英姿颯爽，是有名的“永新一枝花”。賀子珍與毛澤東一道走完了二萬五千里長徵，到了延安。1937年夏秋間，由於一場誤會，賀子珍與毛澤東大吵一架，負氣前往蘇聯治病、學習。毛澤東兩次給西安、新疆發出電報，沿途託人勸阻，但賀子珍任性地離開了毛澤東。賀子珍6次生育，因為戰爭環境艱苦險惡，大多送人或夭亡，只留下了一個女兒李敏。據說，賀子珍1929年在福建龍巖所生的長女毛金花，在上世紀七八十年代已經找到，現名楊月華，住在福建龍巖。
1929年1月，同朱德、陳毅率紅四軍主力向贛南、閩西進軍，至1930年春贛南、閩西兩塊**根據地初步形成。4月，主持制定興國《土地法》。6月，出席在龍巖召開的中共紅四軍第七次代表大會，關於紅軍的任務、政治工作和軍事工作等問題的正確意見未被接受，原由中共中央指定他擔任的前委書記職務被改選他人擔任。會後，離開紅四軍主要領導崗位，到閩西休養並指導地方工作。7月，指導召開中共閩西第一次代表大會。9月，中共中央給紅四軍前委發出指示信，肯定了毛澤東關於紅軍的行動策略和建設一支堅強的人民**軍隊的正確主張。12月，在福建上杭縣古田村主持召開中共紅四軍第九次代表大會，在會上作政治報告，並起草大會決議案（即古田會議決議）。
1930年1月，寫《星星之火，可以燎原》一文，闡述關於農村包圍城市、武裝奪取政權的中國**道路的理論。5月，在江西尋烏作調查；同時撰寫《*對本本主義》一文，提出“沒有調查，沒有發言權”。8月，任紅一方面軍總政治委員和中共總前敵委員會書記。9月，在中共六屆三中全會上被選為政治局候補委員。12月30日至次年1月3日，同朱德等指揮紅一方面軍粉碎國民黨軍第一次“圍剿”。
1931年1月7日，中共擴大的六屆四中全會在上海舉行，被選為中共中央政治局候補委員（未出席會議）。王明在共產國際代表扶持下進入中央政治局。4月至5月，同朱德等指揮紅一方面軍粉碎國民黨軍第二次“圍剿”。7月至9月，粉碎國民黨軍第三次“圍剿”。11月1日至5日，在中央蘇區黨組織召開的第一次代表大會（贛南會議）上受到排擠，被指責為“狹隘的經驗論”、“富農路線”和“極嚴重的一貫右傾機會主義”。11月，在中華蘇維埃第一次全國代表大會上作報告；在中華蘇維埃共和國中央執行委員會第一次會議上當選為主席和人民委員會主席。
1932年1月，到江西瑞金城郊東華山古廟休養。3月，紅軍攻打贛州失利後，停止休養，趕赴前線指揮。4月15日，發表《對日戰爭宣言》。5月9日，同項英發表《中華蘇維埃