率先向敵人左翼進攻。緊接著，阿契美尼德人開始調動響應，他們從中央調派部隊去增強左翼，亞歷山大看到波斯中央陣線因這調動而產生鬆動，力量也明顯削弱，立即親率夥友騎兵[4]強渡格拉尼庫斯河與敵人廝殺；他們手握緒斯同騎槍，跟隨著他們的國王，義無反顧地斜向渡河，朝左前方敵人的中央部隊殺去。阿格里安的輕裝部隊穿插協同，他們攻入敵人中央，開始了激烈而殘酷的肉搏戰。
亞歷山大的鎧甲太過顯眼，很多人向他攻擊；戰鬥中，他的大腿中了幾刀，騎槍也折斷了，他向侍從們喊話，叫他們給他一支新的；起初他們都忙於戰鬥，無人應答，但之後一位夥友遞給了他的國王自己的那支，然後就毅然赴死了。這時，敵軍中一位將領率領騎兵部隊殺來，那人衝的太靠前，自己身後的手下無法接應；亞歷山大知道這是個機會，立即拍馬而上，迎面用那把剛拿到的騎槍刺向敵將臉面，將之殺死。這時又有一位敵軍將領一刀砍向亞歷山大的頭，而那刀正好砍在他的頭盔上，使其摔落馬下，那人又舉起刀正準備從馬其頓國王身後劈下來，幸好在這關鍵時刻，夥友騎兵中的近衛隊長——黑色克利圖斯[5]及時趕到，一刀砍翻敵人，救了亞歷山大的一命。戰事又持續了一會兒，敵人開始潰敗。
不久後，波斯人開始四散而逃，只有他們僱傭的海倫尼克傭兵部隊還可以井然地保持陣形，退到附近的山地上。然而，亞歷山大的軍隊還是包圍了上去，將他們全數俘獲。他對那些人說：“你們是海倫尼克人的叛徒，你們不配與我繼續前行；但我准許你們回到我的國家，帶著我在這裡得到的戰利品，向我的人民通告我們在亞洲的勝利！”那些俘虜被押回海拉斯，他們同時帶走了三百領阿契美尼德的鎧甲，將作為給雅典娜的祭品送到雅典衛城，並帶著如下題字：
“謹獻上從亞洲的阿契美尼德手中俘獲的這些戰利品——來自腓力之子亞歷山大和全海倫尼克人的敬獻，拉刻代蒙人[6]除外。”
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亞歷山大的傷一直沒有痊癒，但他仍然堅持南下，朝著阿契美尼德呂底亞行省的首府薩第斯[7]前進。當地的守軍很快就向亞歷山大投降，使他得到了安置於薩第斯的財寶。接著亞歷山大把矛頭轉向愛奧尼亞[8]的沿海，那裡被阿契美尼德統治的海倫尼克城邦（如以弗所）的人民紛紛推翻當地的寡頭，倒向他們的解放者。亞歷山大給予愛奧尼亞自治權，要他們建立海倫尼克式的民主。
當亞歷山大靠近海港城市米利都的時候，聽說那裡的守軍並不打算投降。於是，他便不得不準備進行圍城之戰。帕曼紐對他說：“陛下，我們從那些流亡到馬其頓的阿契美尼德貴族的口中，聽了幾十年關於他們海軍有多強大的事了；這座城市我們雖然很容易從陸地上攻破，但是他們的海軍一但過來支援，就會變得棘手很多。”
“你的另一個兒子尼卡諾爾[9]，他不是負責我們的艦隊嗎，立即命令他搶先在敵人艦隊到達之前，率戰船佔領這附近港口的小島。掩護我們在陸地上的作戰。”
等到尼卡諾爾佔領了港口，亞歷山大就命令軍隊開始圍攻外城。作戰持續三日，那天中午，四倍於馬其頓艦船數量的阿契美尼德海軍姍姍而來，在遠處海島拋錨。帕曼紐驚詫於敵人艦隊的規模，但又覺得這是痛擊阿契美尼德海軍的好機會，便向亞歷山大請纓：“陛下！請您准許我上船去，與他們作戰，若勝利可對它們造成沉重的打擊，若戰敗的話也與現狀無差，因為它們本來就擁有制海權。請您准許我親自前往，我願與艦隊共存共亡！”
亞歷山大道：“不必。你去也是以卵擊石。我們的海戰經驗太少了，海員的素質遠不及他們那些訓練有素的腓尼基和塞普勒斯水手。況且如果我們失去海軍，難以穩住國內海域的穩定。”然後他笑了笑，“只