王莽又貶西域諸國王為侯，多次無故侵侮諸國。並下令斷絕西域諸國與內地的交通。公元十二年，王莽徵高句麗兵擊匈奴，高句麗侯率眾逃遁。王莽誘殺高句麗侯，又改高句麗為下句驪，引起高句麗、夫餘、諸族的不斷反抗。句町國在西南，漢昭帝時封句町國君為王。王莽卻改句町王為侯，又誘殺句町王。公元十六年，王莽發動二十萬人擊句町，兵士死亡約十分之六七。西南地區各族紛紛起兵而反。
王莽隨意改變西漢以來的慣例，引起了各族首領的不滿；又輕率地決定動用武力，不僅導致邊境衝突，還使數十萬軍隊長期陷於邊疆，無法脫身，耗費了大量人力物力，造成了北方邊疆人民深重的災難。以後的反抗首先在北部邊區爆發，絕不是偶然的。本來，中原王朝的政權更迭不至於影響它與周邊少數民族政權的關係，王莽完全可以維持現狀，他卻主動挑起了無謂的爭端，使自己內外受敵。
俗話說屋漏偏遭連陰雨，疲於應付邊陲戰事的王莽，又不得不分出身來解決“內患”。
原來王莽的手下重臣甄豐雖然受王莽器重，但心裡不滿他取代漢朝，覺得以後會給家族招來滅頂之災。所以，甄豐內心惶恐。王莽覺察出來後，便降了他的職位，這又使甄豐父子更加惱怒。甄豐的兒子甄尋便偽造了符命，說新朝應當將陝地分成兩部分，讓甄豐和太傅平晏分別治理。王莽很生氣，但還是依照符命做了。但甄豐的兒子甄尋又偽造了一個符命，說王莽女兒、即已故漢平帝皇后要做他的妻子。這使王莽再也無法忍受了，下令抓捕甄豐父子，結果甄豐自殺，甄尋逃跑一年後也在華山被捕，當時甄尋手上刺著“天子”二字，王莽讓人將他這個胳膊斷下送給他查驗，王莽說不是“天子”，而是“一六子”或者“一大子”，六就是戮，即殺死，最後王莽將甄尋也殺了。
王莽因為這次事件的刺激，對很多的親信也不再相信了。每當外出的時候，他都要事先派兵在京城搜查，還取名叫做“橫搜”。有一次外出，王莽惶恐得竟命令在京師搜查了五天之久。為了防範其他的人謀反，王莽對大臣入宮的隨從人數做了限制，這又導致了新的矛盾。太傅平晏有一次進宮時帶的隨從超過了規定的人數，結果被把守宮門的僕射攔住，雙方發生了糾紛，平晏的隨從盛怒之下將僕射捆了起來。王莽聽說後，氣得七竅生煙，馬上命人圍攻太傅府，把鬧事的衛士處死，這才算完。
王莽不僅和大臣矛盾激化，自己的兒孫們也和他不和。他的孫子王宗想取代他，於是讓人畫了自己穿著皇帝衣服的像，還刻了準備做皇帝用的印章。最後，事情被王莽得知，孫子自殺。有了這件事，王莽對子孫們也不信任了。後來，王莽藉口大風將殿堂吹壞，將太子王臨廢黜，趕出京城到外地做王。
王莽原來和妻子的侍女原碧私通，王臨侍奉母親時也和原碧私通，後來王臨給母親寫信，說自己不知道命喪何處，表示了對父親的不滿。信被王莽看到，王莽暫時沒有采取行動。在妻子病死埋葬後，王莽便將原碧抓起來拷打訊問，原碧經不住拷打，將和王臨私通的事都招認了，王莽為了遮家醜，殘忍地將所有參與拷訊原碧的官員都暗地處死，將屍首埋在監獄中。然後，王莽派人給兒子王臨送去了毒藥，命他服毒自盡。王臨不願意喝毒藥，最後引劍自殺。
王莽雖然將內部的禍患消除了，但由於他大量徵用民伕，加重捐稅，縱容殘酷的官吏，對老百姓加重刑罰。這樣，就逼得農民不得不起來反抗了。正是風雲突起的起義軍把王莽的統治已經走上了末路。
喪命起義軍之手
由於政治極其腐敗，王莽新朝的諸多措施根本不符合實際，所以王莽政權遭到了從官吏豪強到普通百姓的一致反對。而由於王莽連年挑起戰事，所需入不敷出，因此只有課重稅於民間：鹽稅、酒稅、鐵稅、山澤