公元190年（初平元年），冀州刺史韓馥、兗州刺史劉岱、豫州刺史孔伷、南陽太守張諮和袁紹等10餘人都紛紛起兵反對董卓，從此便開始掀起了大規模持續反抗董卓的鬥爭浪潮。
不久，長沙太守孫堅率領豫州各郡軍隊徵討董卓，在梁地（今汝州梁縣西南）被董卓部將徐榮打敗，聯合孫堅反董卓的潁州太守李旻也被生擒。
接著，河內太守王匡又屯兵河陽津（今河南省孟縣西部的黃河渡口），準備進攻董卓。不料老謀深算的董卓早有覺察，先派疑兵向王匡挑戰，而暗中卻派精銳部隊從小平津渡河北上，繞道偷襲王匡所部。王匡大敗，幾乎全軍覆沒。
公元191年（初平二年）。孫堅重新收攏流散部屬，進駐梁縣，準備再度討伐董卓。董卓派胡軫、呂布迎擊孫堅。由於胡、呂二人心存芥蒂，不能相處，還沒交戰，士兵就渙散逃離。
孫堅趁機出擊，胡軫、呂布大敗而逃。董卓見勢不妙，不得不派部將李傕向孫堅求和。孫堅不理，繼續進攻距洛陽只有九十里的大谷。
董卓被迫率軍出戰，被孫堅擊敗，退駐澠池。孫堅乘勝追擊，遇呂布，大敗呂布後，出兵函谷關，分兵兩路，直取新安和澠池。
此時，山東諸路豪傑也紛紛揭竿而起，共同起兵聲討董卓。被多方義軍逼得無路可走的董卓決定遷都長安，以避鋒芒，在與百官的會議中，董卓提出此事，司徒楊彪顧慮百姓生計，堅決反對，太尉黃琬也附議楊彪，董卓憤怒不已。
經司空荀爽調解才消去怒氣，董卓最終還是決定遷都。但是，徵討董卓的鬥爭並沒因遷都長安而有絲毫鬆懈，而是更加風起雲湧。這時，董卓已成了眾矢之的。
越騎校尉伍孚對董卓的倒行逆施十分痛恨，發誓要親手殺死董卓。一天，伍孚身藏佩刀，前來拜見董卓。
交談完畢後，伍孚便告辭離去。董卓起身出門相送，用手輕輕拍著伍孚的後背，表現出極其親切的樣子。
伍孚瞅準機會，猛地抽出佩刀向董卓刺去。由於殺人心切，用力過猛，失手沒刺中要害。董卓大驚，慌忙奮力反擊，並急呼警衛出手相救，這才脫離危險。
伍孚在與警衛鬥爭過程中，由於寡不敵眾，被亂劍刺死。事後，董卓大罵伍孚包藏禍心，不講仁義。
當時，天下老百姓為了表達對董卓的痛恨，到處傳唱《千里草》的歌謠，希望他儘快死去。
《千里草》：千里草，何青青！十日卜，不得生！
公元192年（初平三年）四月，司徒王允、尚書僕射士孫瑞與董卓的親信呂布共同密謀誅殺董卓。之前，王允先後與司隸校尉黃琬、尚書鄭公業、執金吾士孫瑞等人多次商議誅殺董卓的事情。
王允與士孫瑞、楊瓚借登臺拜神為名，又一次秘密商量廢除董卓的事宜。
士孫瑞說：「自從去年年底以來，太陽不照，淫雨不斷已達六十多天，我們應該讓這種不利國家和老百姓的時期儘快結束。現在，時機大好，我們正可趁天下沸騰之際，主動採取措施，消滅罪魁禍首！」
士孫瑞意在提醒王允可借天時地利人和之機除掉董卓。王允同意士孫瑞的意見，可是考慮到董卓平時戒備森嚴，而且他本人武力過人，如果不採取周密措施，恐怕不易得手。於是，王允便物色了董卓的親信呂布作內應。
呂布年青勇猛，武力超群。起初董卓對他深為喜愛和信任，收他為義子，並提拔他擔任騎都尉。後來，董卓又遷呂布為中郎將，封他為都亭侯。
董卓把呂布當作自己的貼身侍衛。不管董卓走到哪裡，呂布總是形影不離，負責保護董卓的生命安全。
一次，呂布不小心得罪了董卓，董卓大怒，隨手抽出刀戟向呂布擲去，幸虧呂布眼疾手快，才得以倖免。（呂