桓玄成為江州刺史之後，以始安太守濟陰卞範之為心腹謀臣，發展勢力。楊佺期知道桓玄有野心，於是決定先滅掉桓玄。他揚言要去北伐後秦，開始集結兵力，並且向兒女親家殷仲堪請求聯兵攻滅桓玄。
殷仲堪擔心桓玄一旦被滅後，楊佺期趁機發展勢力，成為自己的勁敵，認為還是保持現狀為好。所以他一方面勸說楊佺期不要出兵，一方面派堂弟殷遹率兵來到荊州北部邊境，向楊佺期示威。楊佺期一看殷仲堪這個樣子，只好罷兵。
桓玄見楊佺期集結大量軍隊，揚言要北伐，又突然解散了；同時殷遹也非常奇怪地屯兵在荊州北境。他問卞範之這是怎麼回事。
卞範之說：&ldo;這肯定是楊佺期以北伐為藉口，實際是要與殷仲堪聯兵襲擊你。殷仲堪是個多疑之人，他為了保持三方平衡，所以不但不從，還派兵阻止楊佺期進攻你。&rdo;
桓玄於是決定先下手為強。卞範之向他獻計說：&ldo;你也可以揚言要北伐後秦，也給殷仲堪寫一封信，請他幫助你進攻楊佺期。殷仲堪肯定故技重施，派重兵反過來援楊佺期。你等殷仲堪把主力派出後，由江口入長江，乘虛取江陵，佔荊州。殷仲堪被你趕走後，楊佺期也終將被你所擒。&rdo;桓玄大喜，立刻按卞範之的計策，一面聚齊兵馬揚言北伐，一面請殷仲堪共同討伐楊佺期。
殷仲堪果然中計，立刻告訴楊佺期防範桓玄，同時命令殷遹再率主力軍，駐紮在荊州北境。桓玄留卞範之、庾楷守武昌，自己帶著郭銓、苻宏二將逆江西上，先攻取巴陵，奪得荊州儲備糧草。殷仲堪這才明白過來，急忙讓殷遹帶兵回來。殷遹在回來的路上遭到桓玄的伏擊，大敗而逃。桓玄乘勝又攻佔零口，這時離江陵只有二十多里地了。殷仲堪急忙請楊佺期來救援。楊佺期道：&ldo;江陵沒有糧食，我派援軍助你守城也守不了多長時間，不如你帶兵來我這裡，咱們共守襄陽吧。&rdo;
殷仲堪實在是捨不得放棄自己的地盤，於是騙楊佺期說江陵已經有了許多糧草。楊佺期於是親率八千騎兵，馳救江陵。等他到了江陵，才知道江陵即將斷糧。楊佺期氣得大罵殷仲堪。因為無糧不能守城，只好出戰，以求速戰速決。桓玄帶兵撤退，不給楊佺期決戰的機會。楊佺期帶兵追擊，又中了桓玄的埋伏。楊佺期和兒子楊廣拼命殺出重圍逃出，在逃往襄陽的路上，正碰上桓玄部將馮該的軍隊，父子被擒。桓玄命將楊氏父子二人斬首。殷仲堪遂棄守江陵北逃，欲投後秦，在冠軍城又被馮該追上擒獲，被逼自殺而亡。
桓玄得了荊、雍二州，遂派人入朝，請求得到荊、江二州。朝廷孱弱，只得下詔以桓玄為都督荊、江、司、雍、秦、梁、益、寧八州及揚、豫八郡諸軍事，領荊、江二州刺史，又以其兄桓偉為雍州刺史，其侄桓振‐‐‐乃桓石虔之子‐‐‐為淮南太守。到這個時候，東晉三分天下，桓玄已得其二。這時桓玄又有了進軍京城，把持朝政的想法。這個時候，孫恩一路向京師殺來，桓玄便要求帶兵去討孫恩。
司馬元顯擔心桓玄趁機入京把持朝政，不敢答應。但桓玄已經開始集結士兵來京了。司馬元顯正在著急的時候，劉牢之、司馬尚之擊敗了孫恩，孫恩退回海島。司馬元顯趕緊以孫恩已敗的理由制止了桓玄進兵。
桓玄因為沒能進軍京城，惱恨司馬元顯作梗，便把長江漕運給斷了，於是上游的物資不能進入京城。京城附近剛剛遭到孫恩之亂，方圓數百里都殘破無收，京城得不到補給，人們吃的都是麩皮和橡果。桓玄把司馬元顯逼到這分上還不罷休，還寫信給司馬元顯，出言譏諷他是昏聵之徒。
司馬元顯被桓玄逼得沒有辦法，問張法順怎麼辦？
張法順說：&ldo;