阮大把持南明弘光朝政，不斷受到排擠、迫害，於是不得不改名吳石公，流寓嶺南、兩廣一帶以賣藥為生。不久，南明隆武帝以原官庶吉士相召，方以智不應，取名&ldo;三萍&rdo;，浪跡於珠江山水間。
隨後桂王朱由榔稱帝於肇慶，在父親的朋友瞿式耗的引薦下，方以智參與了擁立永曆政權的活動，任左中允，少詹事，翰林院侍講學士，方以智很快便覺桂王政權朝不保夕，名不符實，內則門戶紛爭，奸人當道，外則與廣州紹武政權同室操戈，兵戎相見。永曆更是膽小如鼠，稍稍聞風鶴即奔走靡常，這一切使方以智心灰意冷，後被人誣劾免職，不得不遁跡於少數民族聚居地湘、桂、粵西一帶，過著&ldo;曲胘茅屋雞同宿，舉火荒村鬼作鄰&rdo;的生活。
當清兵大舉南下時，他曾聯絡東南抗清力量抵抗。清兵攻陷廣西平樂，方以智被捕，清軍在方以智的左邊放了一件清軍地官服，右邊放了一把明晃晃的刀，讓方以智選擇。方以智毫不猶豫，立即奔到右邊，表示寧死不降。滿清將領相當欣賞他的氣節，於是將他釋放。獲釋後披:u為僧，改名弘智，字無可。
明末五大科學巨匠中，方以智、李時珍、徐光啟、徐霞客、宋應星曾被後人並列，其中方以智曾所著的《物理小識》尤為傑出，可算是明末的科學鉅著，朱駿也正是因為接觸過《物理小識》才記住了方以智，大明光復江南之後，朱駿便派出錦衣衛四處尋訪，便是想藉助這個堪與牛頓媲美地科學巨匠請來擔任一項相當重要的職務。
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