劉毅、何無忌、劉道規的晉軍在桑落洲與桓玄的戰將何澹之激戰，這時桓玄的軍隊還很多，雙方打了很多天不分勝負。何澹之想了個自以為是的計策，他悄悄地移到郭昶之艦中，讓自己的旗艦沖向敵陣，以誘晉艦來圍攻，這樣其他楚艦則可以仗著艦多兵多對晉艦進行反包圍。但他擔心洩密，並沒有把這個事通知到每條船上，而是憋在自己肚子裡不說。這就為後來的敗仗埋下了伏筆。
晉軍很快把這隻旗艦攻下。何無忌一馬當先，攻入旗艦中，卻不見主帥何澹之。何無忌方知上當，這時候楚艦已經從四面八方將晉艦包圍，何無忌急中生智，出來喊道：&ldo;何澹之已被我生擒了，你們還不投降？&rdo;
楚軍見旗艦被攻下，所以都相信何無忌擒住了他們的主帥，皆無鬥志，紛紛撤退。晉軍乘勢追擊，楚軍大敗。何澹之從郭昶之的艦中急得跳出來大喊：&ldo;我在這裡！&rdo;竟然無人注意，楚軍大敗。何澹之和郭昶之只好棄艦而逃。晉軍遂攻克湓口，進據潯陽，又從潯陽繼續進兵。
桓玄又派苻宏為前鋒，率荊州水軍二萬阻擋劉毅。劉毅的軍隊只有一萬，聽說桓玄船高兵多，便打算回潯陽堅守。劉道規道：&ldo;敵眾我寡，即使退到潯陽，也難堅守。不如乘勝進攻，一鼓作氣，與之死戰。兩軍決戰，雄者克！不在兵多！&rdo;何無忌也不同意退兵。
劉毅於是繼續進軍，在崢嶸洲與桓玄的水軍遭遇後，兩軍混戰。由於晉軍兵少，又處於下游，開戰後處於不利的局面，開始後撤。但這個時候忽然颳起了東風，而且這場風颳得特別猛烈。水軍交戰，風向特別重要。楚軍雖然處於上流但遇到強烈的逆風，船隻都被吹得後退。晉軍趁勢掩殺，並同時射出火箭放起火來。楚船紛紛中箭著火，風助火勢，越來越大，楚軍登時潰敗。桓玄見此情景，再一次指天長嘆道：&ldo;這是上天亡我啊！&rdo;桓玄乘小船逃走，殷仲文投降晉軍。
桓玄逃回江陵後，苻宏、馮該等將請桓玄整兵再戰。但楚軍上下，大多將士充滿悲觀情緒，就是桓玄也認為上天站在劉裕的那一邊而再無鬥志，打算去漢中投奔梁州刺史桓希。但桓玄出逃的訊息被人走漏，他出發的前一夜，有人趁機發起暴亂，哄搶國家的府庫和沿街商店。桓玄也顧不得整兵鎮壓了，只想快跑，於是帶了三四百親信士兵，連夜從城西出逃。因為走得著急，竟把晉安帝和司馬德文給忘在城中。荊州別駕王康產、太守王騰之兩個人急忙帶著幾百侍衛保護住兩個人。
桓玄船到江陵西南三十里處的枚回洲時，正遇上寧州刺史毛璠剛剛病死，毛璠的哥哥益州刺史毛璩派孫子毛祐之帶著參軍費恬、督護馮遷率八百士兵，護送靈柩歸葬江陵。毛修之是當年陶侃手下名將毛寶的曾孫，是毛璠和毛璩的侄子，此時正在桓玄的親信士兵中做屯騎校尉。毛修之早就有捉拿桓玄的心思，所以一路跟隨桓玄，並不離開。這時看到毛家的船隻，便和船上人打招呼。毛祐之、費恬、馮遷見是毛修之，便問毛修之要去哪裡。毛修之站在船頭大喊道：&ldo;逆賊桓玄正在船上，你們快過來殺賊！&rdo;
桓玄大驚失色，立刻命人去殺毛修之。毛祐之即命手下的幾個神箭手，射倒七八個去砍毛修之計程車兵。又有箭手去射桓玄，桓玄手下的丁仙期、萬蓋用身子護住他，這兩個人都被射死。
很快毛祐之的船靠了上來，眾士兵紛紛躍上船隻，殺敗桓玄手下人。馮遷將桓玄殺死。時為晉元興三年（404）五月壬午日，桓玄稱帝不足半年，死時年僅三十六歲。卞範之、桓昇等人都被生擒，押送到江陵後斬殺。
毛璩首先得到桓玄被殺的訊息，他趕緊率兵進入漢中，假稱護送桓玄到了，請桓希出城迎接。桓希出城後被毛璩斬殺。這時，劉毅也率兵進入江陵，以江陵