王敦聽罷大笑，把司馬承送到船上，回去和錢鳳道：&ldo;譙王不知道害怕，偏要學班超的豪言壯語，可見是個志大才空之人。&rdo;於是聽憑司馬承赴任，並不阻攔。
不久，祖逖病亡，晉元帝以其弟祖約為平西將軍、豫州刺史，繼續率領軍隊進行北伐事業。王敦知道這件事後很是高興，對錢鳳道：&ldo;在晉朝中我所忌憚的人，南有周訪，北有祖逖。現在兩個人都病死了，我還有什麼好怕的。&rdo;於是以劉隗和刁協為奸臣，自己要清君側的理由發兵，水陸並進，進攻建康。這一年為永昌元年（322）正月。
晉元帝也不甘示弱，當即下詔道：是可忍，孰不可忍？朕當親統六軍以誅大逆，有殺王敦者，封五千戶侯！
當即派人召戴淵和劉隗回來統兵。劉隗回到京城後，馬上勸晉元帝殺掉王導以及所有在京的琅琊王氏。晉元帝對王導還是有感情的，畢竟王導不像他的從兄王敦那樣張狂，對晉元帝也十分恭謹。再加上王導確實為晉元帝立足江東立下大功，晉元帝不忍殺他，猶豫不決。
這時有人已經把劉隗勸帝殺盡京中琅琊王氏的訊息告訴了王導，王導一聽嚇得冷汗直出。他立刻把堂弟王邃、王廙、王侃、王舒、王彬等宗族二十餘人都聚到一塊兒，一大早就來到宮外一齊跪下待罪。正巧尚書左僕射周入朝，王導朝他悲哀地喊道：&ldo;伯仁啊，我以宗族百口託付給您，希望您能救我們的性命啊！&rdo;
周裝作沒有聽見，看也不看王導，徑直走入宮中，見了元帝道：&ldo;王導是個忠臣，為了您的江山社稷盡心竭力，幫您立下大業。您要是殺了他，對不住往日王導對晉國之恩啊！而且，如果王導與王敦暗中有勾結的話，他怎麼能留在京城中等著您來殺他呢？請皇上三思！&rdo;元帝一想也對，對周的話深有感悟，很是佩服，遂留週一塊兒吃午飯，席間當然少不了喝酒，周直喝得大醉才走出宮來。
王導見了周，跟在後面大喊周的字：&ldo;伯仁，伯仁！&rdo;周只管醉醺醺地向前走，理都不理王導。王導因此認為周也是建議殺己的大臣之一，遂對周有了怨恨。
這日下午，晉元帝下詔命赦免王導等在京的所有琅琊王氏，並召王匯入朝。王導上殿哭著叩頭道：&ldo;要說逆臣賊子，哪兒一代也有。可是卻不幸今日竟出在我們這一族！真是慚愧啊。&rdo;晉元帝好言安慰，並以王導為前鋒大都督，統率京中諸軍，又命劉隗駐守金城（今江蘇句容北），徵虜將軍周札駐守石頭城（今南京西面的清涼山，為南京重要門戶）。
王敦帶兵來到石頭城，周札原是齊王司馬冏手下的參軍，後來投了東晉，對東晉皇帝談不上什麼忠心，所以見王敦兵臨城下，二話不說，立刻開門投降。元帝聽說石頭城已降，急忙命劉隗、戴淵反攻石頭城。劉隗和戴淵連戰連敗，只好退兵。王敦帶兵追趕，王導、周、刁協、虞潭分別帶兵救援，都讓王敦打得大敗。太子司馬紹著急了，召集東宮的禁軍要出城與王敦決戰。中庶子溫嶠拉著太子跨下的馬頭，哭著不讓他出兵，太子不聽，溫嶠乾脆抽劍把馬韁砍斷，太子只好罷兵。
眼看王敦已經攻進城來，刁協、劉隗向元帝請罪。元帝和兩個人大哭一陣，然後道：&ldo;不要擔心我，王敦不敢把我怎麼樣。可他說要清君側，要殺你們兩個，你們還不快跑？&rdo;兩個人這才哭著離開，帶領家屬出城逃走了。刁協逃到江乘（今江蘇句容北），為手下殺害，拿著首級到王敦那裡報功。劉隗則帶領家屬和隨從數百人逃到後趙。
為什麼晉元帝司馬睿的王師在反叛者王敦的面前會這麼快敗亡呢？直接原因是司馬睿的改革。司馬睿在刁協、劉隗二人的策劃下，進行了一系列限制大族勢力、加強皇權的所謂&ldo;