【隆武政權之所以如此迅速地覆滅，實際上是因為鄭芝龍的背叛和出賣。
弘光元年（公元 1645年）六月，南京城淪陷，原本擔任總兵官的鄭鴻逵和鄭彩等人撤退回到了福建。他們在途中偶然遇到了正在前往杭州的唐王朱聿鍵，並將他護送回了福建。而福建則是鄭芝龍的勢力範圍，朱聿鍵能夠順利登基稱帝，也完全得益於這位強大的海商霸主的支援。
鄭芝龍，小名喚作一官，於萬曆三十二年降生於福建南安石井的一戶小官吏家庭之中。當他年滿十七歲時，便毅然決然地奔赴香山澳（即現今的澳門），投奔其舅父黃程。在此期間，他曾前往馬尼拉，並熟練掌握了盧西塔語與葡萄牙文。在與葡萄牙人的交往過程中，受到他們的影響，鄭芝龍接受了天主教的洗禮，獲賜教名為賈斯帕，此外還有一個名字叫做尼古拉。因此，外國人常稱呼他為尼古拉·一官。
起初，鄭芝龍追隨日本平戶島的華僑富商李旦，擔任翻譯等職務，而後逐漸成為李旦的得力助手，深得李旦的信賴。天啟五年之際，身為日本長崎、平戶地區僑領的李旦，向荷蘭長官宋克申請到了出航許可證。同年七月，他從大員啟航返回平戶。然而，令人意想不到的是，僅僅過了一個多月，李旦便在平戶與世長辭。李旦沒有妻子兒女，因此他在臺灣的產業和事業全部留給了鄭一官。
時間來到天啟七年，此時鄭芝龍已經擁有了 700 艘船隻！此時，閩南地區遭遇嚴重旱災，土地乾裂，許多村莊甚至連草根樹皮都被吃光。農曆二月時，鄭芝龍將泉州數萬饑民召集起來前往臺灣開墾荒地。他對待百姓非常好，不僅不殺人，還救濟貧困之人，威望甚至超過了當地官員！
崇禎元年，閩南地區再次遭受大旱，饑民數量龐大。在熊文燦的支援下，鄭芝龍又開始招募漳州、泉州的災民數萬人！並且，“每人給予三兩銀子，每三個人提供一頭耕牛”，透過海船將他們運往臺灣進行墾荒定居。在臺灣的歷史上，鄭芝龍是第一個組織大規模移民的人！
鄭芝龍不僅如此，還積極向朝廷表示忠心，發誓要徹底剷除蠻夷海盜，剿滅平定各路盜賊。於是乎，朝廷便任命他為海防遊擊，並賜予他“五虎遊擊將軍”的殊榮。緊接著，鄭芝龍毅然決然地離開了他苦心經營多年的海上根據地——臺灣，前往閩海鎮守。
此時的鄭芝龍如日中天，麾下擁有三萬餘眾的強大兵力，船隻更是多達千餘艘。他依然率領著昔日的舊部，為明朝政府戍守沿海地區，嚴密防範海盜、倭寇以及荷蘭人的侵襲。憑藉著卓越的戰功和出色的領導才能，鄭芝龍的官職一路攀升至總兵。崇禎三年的初春，鄭芝龍在晉江安海鎮大興土木，耗費巨資建造了一座極其奢華的府邸。這座府邸歷經整整三年零兩個月的精心施工才終於竣工落成。
也是崇禎三年這一年年，鄭芝龍在福建沿海金門海戰把荷蘭東印度公司的艦隊打得落花流水，從那以後啊，海上就太平多啦，做海外貿易的，都用鄭氏的旗號。就這樣，鄭芝龍的通商範圍那叫一個廣，東洋、南洋到處都有，手下有包括漢人、日本人、朝鮮人、非洲黑人等等各色人種，加起來有二十萬人！還有超過三千艘大、小船的船隊，在華東與華南的海洋世界那可是稱霸一方啊！
崇禎十七年（1644年），甲申國變，明朝滅亡，福王朱由崧建立了南明政權。當時，鄭芝龍手握重兵，控制著東南沿海地區。南明的弘光皇帝封鄭芝龍為南安伯，福建總鎮，讓他負責福建全省的抗清軍務。
隆武帝和鄭芝龍之間曾有過一段蜜月期。1645 年閏六月初，朱聿鍵在眾多文武官員的簇擁下抵達福建。起初，行宮選址在布政司，但由於時間緊迫，官吏們忙於搬運物品和修繕工作，無法及時完成準備，於是他們只好先在鄭芝龍的總兵府落腳。待隆武帝正式