卻以陳毅部的嚴重失利而告終。
按照原定計劃；山東野戰軍準備攻擊隴海線上的國民黨軍；但是這一線的國民黨軍四個師緊緊靠在一起；令山東野戰軍無從下手；於是改打駐守泗縣、靈璧地區的國民黨軍主力——第七軍一七二師的兩個團。
山東野戰軍的十九個團在沒膝的雨水中急行軍；在病員和掉隊者甚多的情況下逐漸向泗縣靠近。連日的大雨使環繞泗縣的五條河流全部暴漲；河水四溢令又深又寬的城壕變成危險的阻障；山東野戰軍的火炮因大水阻隔無法運到戰場。第二縱隊主力為截斷泗縣與外界的聯絡；迅速控制了靈璧公路上的一個要點。儘管主攻部隊有攻堅的經驗；但是卻沒在大水中衝鋒的經歷；官兵們冒著城牆上射來的密集的彈雨；跳進深不可測的城壕遊向城門；他們無法攜帶攀登城牆用的梯子；身上的炸藥和手榴彈也都被浸溼。在各方向的攻擊部隊相繼靠近城門的時候；桂軍的反擊開始了。七十三團的幹部在戰鬥前全都寫了絕死書；但他們還是無法想象戰鬥進行得如此慘烈：攜帶的機槍泅水時已丟失；能拉響的手榴彈也用光了；後續部隊被大水阻隔上不來；官兵們只有與敵人進行肉搏戰。
戰鬥進行到第三天；泗縣仍無法攻克；陳毅遂命令部隊撤離。
對泗縣的攻擊令山東野戰軍主力遭受很大損失。更為嚴重的是；國民黨軍集中重兵；在蘇中、山東和淮北三個方向上同時並進。身在淮北地區的陳毅對去蘇中還是回山東難以抉擇；就在他與粟裕電報商討未果之時；壞訊息再次傳來：國民黨軍向蘇皖解放區首府淮陰開始了大規模進攻。淮陰無論如何不能失守；陳毅和粟裕立即部署保衛淮陰的作戰。但是；陳毅部主力的正面有國民黨軍的阻攔；部隊被纏在戰場無法迅速脫身；粟裕部主力遠在海安；距離淮陰至少有兩百公里的路程；且一路上全是河網地帶；雨季裡道路泥濘不利行軍；臨時又無法調集大量船隻。因此；無論是陳毅部還是粟裕部；都無法迅速集結形成作戰能力。
向淮陰進攻的是國民黨軍整編七十四師；師長張靈甫。雖在整軍後對外稱師；但整編七十四師實力堪稱為軍；乃國民黨軍“五大主力”之一。這支全副美式裝備、攻擊意志強盛的部隊；註定要在解放戰爭中與共產黨軍隊有決死之戰。此時；整編七十四師攻勢迅猛凌厲；華中野戰軍的“皮旅”和九縱奉命阻擊；儘管官兵不惜生命；英勇作戰；依舊無法阻擋整編七十四師對淮陰的一再逼近。“皮旅”甚至把淮陰城邊大運河的堤岸扒開；將整編七十四師的攻擊路線淹成一片汪洋；但是整編七十四師的進攻還是沒有停止。九月十九日拂曉；整編七十四師以兩個連的兵力輕裝突進；捉到一個共產黨士兵並獲取了口令後；國民黨軍冒充共產黨軍騙過淮陰城的崗哨潛入城內。緊接著；整編七十四師的大規模攻擊再次開始。內外夾擊、裡應外合的作戰使淮陰城內瞬間陷入混亂的巷戰。
張靈甫的整編七十四師攻佔淮陰後；繼續南進；於二十二日佔領淮安。
兩淮相繼失守；使共產黨人在整個蘇中和蘇北地區失去了立足之地；大片的解放區由此變成了敵後游擊區。嚴峻的形勢考驗著共產黨人的意志；殘酷的戰爭考驗著共產黨官兵的意志。事實證明；面對強敵的進攻；分散迎敵是不行的；必須勇於捨棄一些地盤；集中兵力擊敵弱處；才有可能扭轉被動局面。一九四六年九月間；粟裕與陳毅經過多次的商榷與爭論；先後分別致電中央；建議山東野戰軍與華中野戰軍聯合作戰；共同堅持淮北地區以尋機殲敵。
整編七十四師從剛剛佔領的淮陰出發向漣水發動攻擊。此時；連續的作戰失利讓華中野戰軍官兵憋了一肚子的火；於是；他們在迎敵的時刻表現出魚死網破的決絕態勢。守衛漣水城的部隊頑強阻擊；粟裕調集主力星夜增援。交戰雙方官兵黃河大堤上展開了反覆的