。由萬曆帝的生母李太后，內閣首輔張居正以及司禮太監馮保三人共同主持朝政。萬曆是明朝時間最長的一個年號，長達48年。
張居正是卓越的政治家和改革家，明朝最著名的首輔，也是萬曆帝的帝師。張居正做事不計譭譽，勇於獻身，裁汰貪官汙吏，重用戚繼光等名將，使多年擾攘不寧的北部邊境和南方海域得以安定。任用抗倭名將戚繼光守禦北方邊疆，戚繼光到任後的某一天，舉行閱兵，忽然大雨傾盆，邊防軍竟一鬨而散，只有戚繼光一手訓練的擊敗倭寇的浙江部隊因沒有得到解散命令，仍在大雨中屹立不動，邊防軍大吃一驚，從此他們才知道什麼是軍紀軍令，這件事說明邊防軍的*。銳意改革，清除宿弊，使危機四伏的大明帝國，在萬曆初年，又煥發了生機，取得了輝煌的業績。但張居正對萬曆帝十分嚴厲和苛刻，作為皇家教師，往往在朱翊鈞睡眠正甜的時候，強迫他起床讀書。在他讀錯字時，又聲色俱厲地糾正他，使得小皇帝難以忍受，因此小皇帝對張居正十分憎恨。萬曆帝十歲時，經常拷打身邊的宦官和宮女，把這些可憐無助的人拷打到死。太監馮保向李太后報告，李太后就責罵朱翊鈞，有時候還揍他。有一次李太后暗示他如果不停止兇暴，可能有被罷黜的後果。因此在張居正病故之後萬曆帝親政，立即向他們採取報復行動，任命馮保的死敵張緘當司禮太監，把馮保放逐到故都南京。接著宣佈張居正的罪狀，下令抄沒他的家產，派兵把張居正家團團圍住，門戶加鎖，禁止出入，等查抄官員張誠到達時，已有十餘人活活餓死。 張居正的三子經不起拷打，屈打成招，枉供曾向各家轉移藏匿財產，其實是子虛烏有之事，長子受不了折磨自縊身亡。凡被認為與張居正結黨的官員，統統被撤職。所推行的改革新政全部被萬曆帝推翻廢除，改革前功盡棄，十年的改革成果，逐漸化為烏有。
張居正死後不久，日本大舉侵略朝鮮王國，中國第一次武力援助朝鮮。中國是朝鮮的保護國和宗主國，但從不過問朝鮮的內政。日本在十六世紀有一位巨人崛起，他就是平民出身的大將豐臣秀吉。他統一了全國，擔任關白，即全國最高執政官，天皇便成為一個虛名，沒有實權。豐臣秀吉在國內建立了不朽的功業後，決定征服朝鮮。一五九二年，豐臣秀吉統率海陸軍十五萬人，在朝鮮半島登陸。朝鮮不堪一擊，日軍長驅直入，抵達首都王京，即現在的首爾。王京陷落，國王李昖逃到跟中國一水之隔的鴨綠江畔的義州。只不過三個月時間，朝鮮全國全部被日本佔領，只剩下義州一個孤城。李昖嚮明朝告急，明朝派遣軍隊援助朝鮮，日軍大敗，車臣秀吉逃回日本，不久病逝。這是日本第一次侵略朝鮮，也是中國第一次保衛朝鮮，自一五九二年到一五九八年，歷時七年。日軍撤退後，明朝軍隊也跟著撤退。
在抄沒了張居正的家產之後，萬曆帝染上了從海外最初傳入中國的鴉片煙癮，從而開始不跟大臣見面，不上朝竟然長達22年，是明朝皇帝中不上朝時間最長的一位，很多大臣自始至終也沒有見過皇帝長什麼樣。英宗、武宗把皇宮當作不快樂的地方，總是到外面遊蕩，而世宗、萬曆帝又把皇宮當作最快樂的地方，片刻也不想離開。大臣有重大的事情陳奏，想見皇帝一面也很難。不但請求任用官員的奏章，萬曆帝熟視無睹，對官員們辭職的辭呈，也熟視無睹。宰相李廷機有病，連續上了一百二十次辭呈，都得不到訊息， 最後他不辭而去，朱詡鈞也不追問。錦衣衛沒有一個法官，囚犯們關在監獄裡，有長達二十年之久還沒有問過一句話的，他們在獄中用磚頭砸自己，輾轉呼冤，也沒有任何人加以理睬。一六一九年，遼東經略楊鎬，四路進攻新興起的勁敵大金汗國，在薩爾滸大敗，死四萬五千餘人，開原、鐵嶺相繼陷落，北京震動。全體大臣跪在文華門外，苦苦哀求萬曆帝批奏章，增派援軍，急發軍餉，前線戰士正